1.糖皮质激素

1.1糖皮质激素性骨质疏松症（Glucocorticoid-inducedosteoporosis，GIOP）的流行病学

糖皮质激素（GC）由于其强大的抗炎及免疫抑制作用，广泛应用于风湿疾病的医治中。而GIOP是糖皮质激素医治最严重的副作用之一，其致使椎体和非椎体骨折风险增加。GIOP的特点是低骨代谢和骨折，这些症状发生率高达30%~50%。GIOP造成松质骨的骨量流失更加显著，表现在脊柱和肋骨等，增加椎体骨折风险。研究显示，在GC医治的1年内骨量快速丢失达3%~5%（高于绝经后），以后随着医治延续保持每一年0.5%~1%的骨量丢失。高达30%的GC医治患者将产生1次以上脆性骨折，其椎体骨折风险高于正常人群2~5倍。同时，GC医治患者由于骨质量的下落，在BMD相当的情况下，骨折风险要更高[1]。

没有任何剂量的GC医治是所谓安全的。GIOP患者产生骨折的BMD值要比同等的绝经后妇女更高。因此，对绝经后骨松的医治指南其实不适用于GIOP医治。GIOP患者BMD在-1.0到-1.5之间时，就需要进行骨松医治[1]。

1.2GIOP的病理学机制

图1GIOP的病理学机制

Caspase-3-半胱天冬酶3；GSK3β-糖原合酶激酶3β；Dkk-1-dickkopf-1；PPARγ2-过氧化酶增殖活化受体γ2；Runx2-劣化相干蛋白2；BMP-骨形态产生蛋白；RANKL-核因子-κB配体受体激活剂；OPG-骨保护素；

初期形态学研究显示，GC医治患者骨构成减少，其特点是骨矿化率下降，成骨细胞数量减少，而骨吸收保持不变乃至升高[1]（见图1）。

最新研究证实，GIOP的机制应当包括：成骨细胞及骨细胞的凋亡增加，受损的成骨细胞分化，和破骨细胞寿命延长[1]。

1.2.1成骨细胞及骨细胞凋亡增加

GC引诱成骨细胞及骨细胞凋亡增加，致使骨构成显著减少，同时骨细胞减少影响了骨骼状系统出现断裂影响骨骼损伤修复，下降骨强度。最新研究显示，GC通过激活Caspase-3引诱成骨细胞和骨细胞凋亡。而成骨细胞凋亡还与Wnt信号通路中的糖原合酶激酶3β(GSK3β)激活有关，Wnt信号通路在骨代谢特别是成骨进程中发挥重要作用。通常，Wnt信号通路与低密度脂蛋白受体相干蛋白(LRP-5/6)及其共受体β-catenin结合，引诱靶基因转录和以后的骨构成。而GC通过提高Wnt信号通路抑制剂水平，如dickkopf-1等，抑制Wnt通路表达[1]。

1.2.2影响成骨细胞分化

GC还通过以下途径伤害成骨细胞功能。GC通过干预骨构成蛋白通路和Wnt信号通路，抑制成骨细胞分化。另外，GC刺激骨髓基质干细胞向脂肪细胞分化而取代正常的成骨细胞分化，这1进程通过介导过氧化酶增殖活化受体-γ2高度表达和成骨转录因子劣化相干蛋白2抑制完成。最新研究显示，高剂量GC通过抑制AP-1致使骨髓基质干细胞向脂肪细胞的大量分化，这也显示AP-1的转录抑制不但介导抗炎作用而且与骨强度下落有关[1]。

1.2.3破骨细胞凋亡减少寿命延长

与之相反，GC致使破骨细胞凋亡减少。核因子-κB配体受体激活剂（RANKL）上调和骨保护素（OPG）抑制，延长破骨细胞寿命。GC对破骨细胞直接作用致使骨重吸收的抑制，干扰破骨细胞褶皱边沿构成和细胞骨架[1]。

1.2.4对骨骼的间接影响

除对成骨细胞、骨细胞和破骨细胞的直接影响，GC还对骨骼有间接影响。如抑制胃肠道对钙的吸收和肾小管对钙的重吸收，造成低钙血症或甲亢症状，伤害骨代谢。同时，GC通过转入抑制骨钙素和I型胶原影响骨矿化。另外，GC还可能致使跌倒风险增加[1]。

1.3GIOP的医治策略

1.3.1一般措施

首先，医治应斟酌最低疗效剂量GC和最短时间运用。患者在进行GC医治时应戒烟，避免过量饮酒，并保证充足钙摄取和进行负重锻炼。另外，推荐患者评估跌倒风险进行管理。各种有效的钙剂和维生素D补充剂在GIOP的医治中也是必须的[1]。

1.3.2骨折风险评估

通过一系列骨折风险评估模型（如FRAXTool）对患者进行骨折风险评估，从而辨别具体的患者因素进行针对性医治，而不是单纯依赖BMD值[1]。

1.3.3药物医治

大量循证医学研究证实，双膦酸盐能够有效预防激素致使的骨量丢失，也是ACR的GIOP防治指南推荐用药。阿仑膦酸钠能够有效提高患者腰椎BMD[1]。

周期性低剂量的PTH医治，能够改变激素致使的骨构成下降，提示了可能更有效的医治方案。特立帕肽(PTH)在一些GIOP医治的研究中显示了相对双膦酸盐更好的疗效[2]。

同时，针对Wnt信号通路和RANKL/OPG通路的新药开发，可能带来更加理想的疗效，也为GIOP的医治提供了更加广阔而有效的方向[1]。

2.环孢霉素A

体外实验显示其抑制破骨细胞活性和骨的重吸收，但是体内研究表明，环孢霉素显著提高骨吸收从而致使骨量流失。环孢霉素作用致使T细胞因子产生的改变和继发性甲亢造成维生素D代谢紊乱。并且，斟酌疾病因素和激素的联合运用，环孢霉素对BMD和骨折风险的影响大大增加[3]。

由于骨量流失产生在免疫抑制医治的前期，尽早补充钙剂、维生素D，积极运用抗骨吸收药物变得非常重要[3]。

3.质子泵抑制剂

质子泵抑制剂在风湿疾病医治中也广泛运用。虽然体外实验显示，对破骨细胞褶皱边沿的质子泵抑制能够下降骨的重吸收。但是在临床使用中，质子泵抑制剂减少了肠道对钙的吸收，并在体内增加骨重吸收。因此，根据其使用剂量和疗程，质子泵抑制剂能够下降腰椎和髋部的BMD，提高椎体和非椎体的骨折风险。通常撤药后1年后骨折风险恢复[3]。

参考文献

[1]DebbydenUyl,I.E.M.B.a.W.F.L.,AdvancesinGlucocorticoid-InducedOsteoporosisCurrentRheumatologyReports:lume13,Number3,-,DOI:10./s--.

[2]Carpinteri,R.,etal.,ndocrinolInvest,.33(7Suppl):p..

[3]Mazziotti,G.,nalis,ustina,Drug-inducedosteoporosis:JMed,.(10):p.-84.