从20世纪90年代初首个JAK激酶被发现以来，JAK抑制剂的开发已走过近30年的历程。JAK是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族，其通过与信号转导及转录激活蛋白(STAT)之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用。类风湿关节炎的发病机制与JAK/STAT信号通路十分相关。

拥有“两幅面孔”的激酶家族

JAK是英文JanusKinase的缩写，而Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为“两面神”激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化转录因子STAT。在炎症发生发展的过程中，JAK可能过度激活，导致疾病进展。

JAK-STAT信号通路

JAK激酶家族有4个成员：JAK-1、JAK-2、JAK-3和TYK-2。STAT是一类能与靶基因调控区DNA结合的胞质蛋白，是JAK的下游底物。JAK-STAT通路是细胞外促炎症细胞因子通过膜受体向核内传导炎性信号的重要通路，机制如下：

第一步，细胞因子与细胞膜表面的相应受体结合后引起受体分子二聚化，这使得与受体偶联的JAK相互接近，并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化；

第二步，JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”，将STAT蛋白招募到这个“停泊位点”；

第三步，JAK催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，诱导大量炎症相关基因的转录。

托法替布的作用机制

托法替布的结构类似ATP（三磷酸腺苷），但无磷酸基团，可竞争性结合ATP与JAK的结合位点，抑制JAK磷酸化，从而阻断细胞因子受体对STAT的募集及磷酸化，导致STAT不能活化并无法入核启动炎症相关基因的转录，抑制免疫细胞活化及细胞因子释放。因此，托法替布在JAK-STAT通路的第一步中，便发挥出抑制JAK磷酸化的作用。

值得注意的是，托法替布对JAK-1和JAK-3的选择性优于JAK-2，而对TYK-2几乎无活性。因此在缓解炎症的同时有效降低相应不良反应。

酶IC50(nM)

化合物

JAK-1

JAK-2

JAK-3

TYK-2

托法替布

15.1

77.4

55.0

.0

*IC50：半抑制浓度，即被抑制一半时抑制剂的浓度。该数值越低，说明抑制程度越强。

JAK抑制剂的诞生，为RA的治疗提供了新的探索方向。与现有生物制剂相比，托法替布的作用靶点更加靠近源头，其适应症有更多可拓展的领域。国内外临床研究已证实，托法替布除用于治疗RA外，还可用于治疗强直性脊柱炎、银屑病、银屑病性关节炎、溃疡性结肠炎等其他与JAK-STAT通路相关的自身免疫疾病。泰研?，作为首个国产上市的JAK抑制剂，必然凭借自身强效、经济的优势，造福更多风湿病患者！

点击文末右下角的“在看”解锁更多惊喜哦！