关于疾病种类的认识

过去，风湿性疾病又称结缔组织病，包括的疾病种类较少，涉及的学科领域也不多。随着学科的发展，人们对疾病认识的提高，本学科所包括的疾病越来越多，可以分为如下四大类疾病。

第一类疾病为弥漫性结缔组织病，包括SLE(包括新生儿狼疮）、PM/DM、MCTD、SSc、SS、APS等。该类疾病往往是器官非特异性自身免疫病的代表，其特点是全身弥漫性多系统、多器官受累，发病机制与自身免疫相关，体内常常存在不同程度、不同种类的自身抗体。

第二类疾病为幼年的慢性关节炎类疾病。这类疾病的命名经历了不同的变化时期。如美国ACR曾经的分类方法：幼年类风湿关节炎(JRA)、幼年银屑病性关节炎(JPsA)及幼年强直性脊柱炎(JAS)。

其中，JRA又分为三型：全身型、多关节型及少关节型。而EULAR则将该类疾病分为幼年慢性关节炎(JCA)JPsA及JAS，JCA又分为三型：全身型、多关节型及少关节型。

为了便于国际间协作组对这类疾病的遗传学、流行病学、转归和治疗等方面进行多中心研究，年国际抗风湿病联盟(ILAR)儿科委员会专家组经过多次讨论，并于年正式发表了新的分类方法。

该分类方法将儿童时期（16岁以下）的关节炎，命名为幼年特发性关节炎(JIA)，并分为七型，取代了JRA、JCA及幼年型关节炎等命名。

新的分类命名方法将多关节型分为了RF阴性及阳性两类，而将AS更改为附着点炎相关的关节炎，并增添了一类未分化关节炎。

与成人RA不同的是，RF在JIA患者的阳性检出率并不高，也不是诊断本病的特异性指标。仅有约10%的JIA患者RF呈阳性。

但是RF阳性的患者关节症状往往较重，后期可侵犯髋关节，最终约半数以上发生关节强直变形而影响关节功能。此外，ANA在JIA患者中可呈阳性，一般为低滴度阳性，与JIA患者患慢性虹膜睫状体炎有一定关系。

第三类疾病为系统性血管炎。系统性血管炎是以血管壁的炎症和纤维素样坏死为主要特征的一类疾病，年Zeek首先提出本病的分类方法。之后，随着对系统性血管炎的认识加深，分类标准逐渐演变，但均存在一定的不足。

年ChapelHill分类标准为应用时间较长的一类方法化年ACR提出了成人系统性血管炎的分类标准后，儿童血管炎的诊治一直沿用成人的分类及诊断标准。

由于成人系统性血管炎与儿童系统性血管炎的临床表现有所差异，于是年，在维也纳血管炎国际会议上，EULAR及欧洲儿科风湿病协会建立了较为具体的儿童血管炎的分类标准该分类方法仍沿用了成人血管炎分类的方法，根据受累血管大小来分类。

专家们一致同意将小血管炎分为肉芽肿性和非肉芽肿性，并提出增加其他血管炎一类，将不符合任何一类的血管炎放到该类中。同时取消了儿童中很少见的颞动脉炎。

目前釆用的比较全面的系统性血管炎的分类标准是年ChapelHill会议（CHCC)提出的分类标准。

年CHCC分类标准将血管炎分为大血管炎、中血管炎、小血管炎、变异性血管炎和单器官性血管炎。该分类方法根据血管壁上沉积的免疫复合物的多寡进一步将小血管炎分为ANCA相关性小血管炎和免疫复合物性小血管炎，且每一亚类的分类较为详细，有助于我们更为深刻地认识各类血管炎。

第四类疾病为自身炎症性疾病（auto-inflammatorydisease，AIS)又名自身炎症发热综合征（auto-inflammatoryfeversyndromes，AIFS)或遗传性周期发热综合征（heredi-taryperiodicfeversyndrome，HPFS)，是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病。本病于生后早期发病，有一定地域和种族分布，中东和欧美多见，中国和日本也有报道。

本组疾病由炎症反应信号途径分子基因突变所致，以发热、皮疹、关节痛、关节炎、眼部病变为突出症状，可累及全身多个脏器及系统，常常伴有免疫异常及代谢障碍。

本组疾病在儿童早期起病，有下列共同特征①复发性和周期性发热；②发热持续时间大多相同，少则2~8d，多则2~4周，比一般的原因不明发热时间短；③多系统炎症（滑膜、浆膜及眼、皮肤等炎症表现）；④自限性；⑤实验检查中急性时象反应物显著升高，病原微生物检查阴性，也无自身免疫病的依据；⑥在无症状间歇期患者可完全正常。

我院风湿免疫科从年开始共诊治了Blau综合征27例、CINCA综合征7例，经过积极治疗大部分患儿病情得到良好的控制，无明显残疾。

2关于疾病并发症的认识

近十余年来国内外对儿童风湿性疾病并发症方面的认识越来越全面，例如对风湿性疾病导致肺受累的情况，风湿性疾病合并巨噬细胞活化综合征(macrophageactivationsyndrome，MAS)的认识。

儿童风湿性疾病可以导致全身各脏器和系统受累，有时甚至以某一脏器受累的表现为首发表现。肺部病变原因较多，病变性质不尽相同，临床工作中经常遇到肺部病变待查的病例，经完善大量的相关病原学检查均未得到阳性结果，经历曲折的诊断过程最终确诊为风湿性疾病合并肺部受累；甚至有少部分患儿肺部病变进展快，在短期内进展为呼吸窘迫综合征而死亡，最终通过尸检确诊为风湿性免疫病。

近几年随着临床诊疗水平的发展，风湿性免疫病的肺部受累逐渐被风湿科医生认识和掌握，经过早期积极的诊断及治疗，不少患儿的生命得以挽救。

风湿性疾病的肺部受累能够影响到肺的所有区域，但是不同疾病所涉及的肺部病变的程度和损害形式各异。对于风湿性疾病引起肺部病变的发病机制尚不很清楚。儿童风湿性疾病相关的肺部病变虽不及成人常见，但也是儿童肺部急慢性病变的原因之一。

儿童风湿性疾病中，以儿童SLE、幼年DM、MCTD、硬皮病最易引起肺部病变，系统性血管炎也常常造成肺部损伤，最常见的为WG及贝赫切特氏病。对于成人而言，RA及AS所致的肺部损害较为多见，但在儿童相对罕见，只有全身JIA(systemiconsetjuvenileidiopathicarthritis，SoJIA)合并MAS时和多关节炎型可以造成肺部损害。

MAS是一种严重的有潜在生命危险的风湿性疾病的并发症，可以并发于各种风湿性疾病，但最常并发于SoJIA。年Hadchouel等第一次报道了7例SoJIA患儿伴有急性出血、肝脏及神系统异常表现等一组临床综合征，指出可能由药物和感染诱发，而且可能与巨噬细胞活化有关。年Stephan等报道了4例患者，将此病命名为MAS。

MAS临床表现主要以发热、肝脾淋巴结增大、全血细胞减少、肝功能急剧恶化、凝血功能异常以及中枢神经系统表现为特征，重者甚至发生急性肺损伤及多脏器功能衰竭。

实验室检查有ESR降低、血清铁蛋白增高，转氨酶及肌酶增高，血脂增高，白蛋白、纤维蛋白原降低等。骨髓穿刺活检可见吞噬血细胞。

本病急性发病，进展迅速，病死率极高，是风湿科遇到的急重症之一。我院于年首先在国内认识到本病，此后成功抢救了许多患者的生命。近10年我院风湿免疫科共诊治了百余例MAS患儿，经过早期积极治疗患儿病情得到控制。

因此，认识和掌握儿童风湿性疾病的严重合并症如风湿性疾病的肺受累和MAS，给予早期诊断和及时治疗，对于降低儿童风湿性疾病患者病死率及改善预后有着重要的意义。

3关于治疗方案的更新

近十佘年来，随着儿童风湿性疾病的部分免疫病理机制的阐明以及生物制药的发展，风湿性疾病的治疗方面有了突飞猛进的进展。生物制剂是通过生物工程方法制造的生物大分子，其机制是通过靶向于免疫反应中的一个或多个环节来发挥治疗作用。生物制剂的问世，为靶向治疗风湿性疾病开辟了新天地。

根据生物制剂的作用机制，可分为以下几类：干扰细胞因子的作用，抑制细胞功能及细胞之间的相互作用，诱导免疫耐受及抑制凋亡的制剂。

生物制剂针对靶分子/细胞，设计多采用单克隆抗体或可溶性受体，其通用的命名方法如下：“-cept”指重组受体和人IgGlFc段的融合蛋白，如依那西普（可溶性TNF-α受体融合蛋白，etanercept)。“-mab”指单克隆抗体，“-ximab”指人鼠嵌合的单克隆抗体，如英夫利西单抗（infliximab)；而“-umab”则指的是人源化单抗，如阿达木单抗((adalimumab)。

儿童风湿性疾病中最常用的生物制剂包括TNF-α抑制剂、人重组IL-1受体拮抗剂-阿那白滞素、IL-1单克隆抗体、IL-6抑制剂（人源型抗人IL-6受体拮抗剂、抗CD20单抗等。

随着新药物的出现，JIA的治疗方案不断更新。年11月11曰由美国伯明翰阿拉巴马大学的TimothyBeukelman教授报告了JIA的新的治疗建议，建议中将JIA分为4个或4个以下关节受累、5个或5个以上关节受累、活动性骶髂关节炎、全身型关节炎伴有活动性全身表现、全身型关节炎伴有活动性关节炎4个不同的治疗组，根据疾病活动性情况给予相应的治疗，建议早期加用生物制剂。

年医院的SarahRingol医院的PamelaWeiss教授领导下对年JIA的治疗建议进行修订，该建议更新传统的DMARDs和生物DMARDs在全身型JIA治疗中的应用指征，以及疗效不佳时改变治疗方案的指征，将IL-1拮抗剂和IL-6拮抗剂等新型生物制剂纳入SoJIA治疗的推荐中。

同时该建议还提出了合并MAS的SoJIA患者推荐初始治疗采用阿那白滞素、钙调磷酸酶抑制剂、或者糖皮质激素全身用药等方案。但是该建议仍存在一定的局限性，未提出对合并虹膜睫状体炎患者及与附着点炎相关关节炎患者的治疗。

生物制剂的问世，为儿童风湿性疾病的治疗带来了新的希望，特别对应用传统治疗方法疗效差的患者提供了新的选择。

总的来说，随着分子免疫学、分子遗传学及分子生物工程的不断发展，随着风湿病临床科研的不断深入，对风湿性疾病的认识也将不断更新。对风湿病机制的认识以及转化科学的发展势必带来新的治疗方法，这将大大改善患者的治疗及预后。

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